엔올과 엔올레이트

케토–엔올 호변 이성

α 탄소에 H가 있는 알데하이드·케톤은 두 구조 사이의 평형으로 존재한다. 하나는 익숙한 C=O를 가진 케토형(keto form)이고, 다른 하나는 C=C에 OH가 붙은 엔올(enol, ene + ol)형이다. 두 구조는 수소 하나의 자리와 π 결합의 자리만 다른 구조 이성질체다. 이처럼 수소 원자의 이동으로 빠르게 서로 바뀌는 이성질체를 호변 이성질체(tautomer)라 하고, 그 평형을 호변 이성(tautomerism)이라 한다. 호변 이성질체는 공명 구조가 아니다. 공명 구조는 전자만 다르게 배치한 한 분자의 표현이지만, 호변 이성질체는 원자 배치가 다른 별개의 분자이고 평형 상수로 비율이 정해진다.

단순한 케톤에서는 평형이 케토형 쪽으로 크게 치우친다. 결합 에너지로 보면 C=O(약 740 kJ/mol) + C–H(약 410) 쪽이 C=C(약 610) + O–H(약 460)보다 약 80 kJ/mol 더 강하다. 실제 자유 에너지 차는 엔올의 C=C–O 공액이 일부를 갚아 아세톤에서 약 48 kJ/mol이다. 평형 상수를 엔올화 상수(enolization constant)라 한다.

엔올 함량은 엔올을 따로 안정하게 하는 구조가 있으면 몇 자릿수씩 커진다. 가장 극적인 예가 아세틸아세톤(2,4-펜테인다이온, acacH)이다. 두 카보닐 사이 CH₂의 H가 빠져 생긴 엔올은 (1) C=C가 남은 C=O와 공액되고, (2) OH가 맞은편 C=O와 여섯 원자 고리 모양의 분자 내 수소 결합(intramolecular hydrogen bond)을 만든다. 그래서 순수한 아세틸아세톤의 약 80 %가 엔올이다. 무극성 용매(헥세인)에서는 90 % 이상으로 늘고, 물처럼 수소 결합을 주고받는 용매에서는 분자 내 수소 결합이 용매와 경쟁해 약 15 %로 준다. 페놀은 반대쪽 극단이다. 케토형(사이클로헥사다이엔온)이 되면 방향족성을 잃으므로 사실상 100 % 엔올이다.

호변 이성은 산이나 염기가 있어야 빠르다. 중성 용액에서 순수한 엔올은 수 분–수 시간 동안 남아 있기도 하지만, 미량의 산·염기가 들어가면 곧 평형에 이른다. 염기 촉매에서는 α-H가 먼저 빠져 엔올레이트가 되고, 엔올레이트의 산소에 양성자가 붙으면 엔올, 탄소에 붙으면 케토형이 된다. 산 촉매에서는 카보닐 산소에 먼저 양성자가 붙고 α-H가 빠진다(2절 메커니즘의 처음 두 단계). 두 경우 모두 핵심 중간체는 α 탄소와 산소에 전하가 나뉜 공액계다.

엔올화를 거치면 α 탄소의 입체 정보가 사라진다. 평면 엔올(엔올레이트)에 양성자가 위·아래 어느 쪽으로도 붙을 수 있기 때문이다. 그래서 α 탄소가 입체 중심인 광학 활성 케톤은 산이나 염기 속에서 라세미화(racemization)된다. 같은 이유로 D₂O/NaOD 속에서는 α-H만 차례로 D로 바뀐다(수소–중수소 교환(H/D exchange)). α-H 개수를 세는 고전적 방법이며, 질량 스펙트럼에서 M이 α-H 수만큼 올라간다(11장). NMR에서 α-H 신호가 사라지는 것으로도 확인한다(12장).

α-할로젠화와 할로폼 반응

엔올의 C=C는 전자가 많은 알켄이다. 산소의 비공유 전자쌍이 C=C 쪽으로 밀려 들어와 α 탄소가 친핵성을 띤다. 그래서 엔올은 Br₂·Cl₂·I₂ 같은 친전자체를 α 탄소로 공격한다. 산성 조건(아세트산, HBr)에서 케톤에 Br₂를 넣으면 α-H 하나가 Br로 바뀐 α-할로케톤(α-haloketone)이 생긴다. 이것이 α-할로젠화(α-halogenation)다.

속도 결정 단계는 엔올이 생기는 ②이다. 엔올은 생기자마자 Br₂와 반응하므로, 전체 속도는 할로젠 농도와 무관하다.

산성 조건에서는 할로젠 하나가 붙으면 반응이 멈추는 경향이 있다. 전기 음성인 X가 카보닐 산소의 염기성을 줄여 ①의 양성자 첨가를 어렵게 하기 때문이다. 그래서 산 촉매 할로젠화로 모노할로케톤을 깨끗하게 얻는다. 비대칭 케톤에서는 더 치환된 엔올(열역학적으로 안정한 엔올)을 거쳐 더 치환된 α 탄소가 할로젠화된다. α-브로모케톤은 염기(피리딘)로 E2 제거하면 α,β-불포화 케톤이 된다(7장). 카복실산은 엔올이 거의 없어 바로 할로젠화되지 않는다. PBr₃로 먼저 산 브로마이드로 바꾸어 엔올을 만들게 하는 헬–폴하르트–젤린스키 반응(Hell–Volhard–Zelinskii, HVZ)을 쓴다(18장).

염기성 조건에서는 결과가 정반대다. 엔올레이트가 X₂와 반응해 할로젠이 하나 붙으면, 그 X가 남은 α-H의 산도를 높여 두 번째 엔올레이트가 더 빨리 생긴다. 그래서 같은 탄소의 H가 모두 X로 바뀔 때까지 반응이 가속된다. 메틸 케톤(CH₃CO–R)에서는 CX₃ 기가 생기고, OH⁻가 카보닐을 공격하면 CX₃⁻(pKa 약 14의 HCX₃의 짝염기)가 이탈기로 떨어져 나간다. 결과물은 카복실산 음이온과 할로폼(haloform) HCX₃이다. 이것이 할로폼 반응(haloform reaction)이다. I₂/NaOH로 노란 아이오도폼 CHI₃(녹는점 119 °C) 침전이 생기면 메틸 케톤(또는 산화되어 메틸 케톤이 되는 CH₃CH(OH)–R)이 있다는 증거다(아이오도폼 시험).

엔올레이트 생성: α-H의 산도와 LDA

α-H가 산성인 이유는 짝염기가 공명으로 안정하기 때문이다. α 탄소에서 H⁺가 빠지면 남은 전자쌍은 C=O의 π 결합과 나란한 p 오비탈에 들어간다. 이 전자쌍은 C–C–O 세 원자에 걸친 알릴 음이온 같은 π 계로 퍼진다. 그래서 음전하의 상당 부분이 전기 음성도가 큰 산소에 놓인다. 이 음이온이 엔올레이트(enolate)다. 엔올레이트는 두 공명 구조의 혼성체이고, 두 자리 모두에서 반응할 수 있는 양쪽 자리 친핵체(ambident nucleophile)다. 산소 쪽은 양성자·실릴기 같은 단단한 친전자체와, 탄소 쪽은 할로젠화 알킬·카보닐 탄소와 주로 반응한다. 이 장의 C–C 결합 형성 반응은 모두 탄소 쪽 반응이다.

카보닐 쪽 치환기가 음전하를 얼마나 잘 받아 주느냐에 따라 α-H의 pKa가 달라진다(값은 이 책의 표 Org.PKA, 물 기준 근삿값). 알데하이드(17)가 케톤(19.2)보다 산성이 크다. 알데하이드 C=O가 알킬기의 전자 주기를 덜 받아 더 강하게 전자를 끌기 때문이다. 에스터(25)는 OR의 비공유 전자쌍이 이미 C=O와 공명하고 있어 엔올레이트의 음전하를 받아 줄 여유가 적다. 두 카보닐 사이의 CH₂는 음전하가 두 산소로 퍼지므로 훨씬 산성이다. 말론산 다이에틸 13, 아세토아세트산 에틸 약 11, 아세틸아세톤 9다. 이런 화합물을 활성 메틸렌 화합물(active methylene compound)이라 한다.

엔올레이트를 얼마나 만들지는 산–염기 평형이 정한다(2장). 카보닐 화합물(pKa_CH)과 염기 B⁻(짝산 pKa_BH) 사이의 평형 상수는 다음과 같다.

NaOH(물 pKa 15.7)나 NaOEt(에탄올 16)로 아세톤(19.2)을 처리하면 \(K \approx 10^{-3}\)이어서 엔올레이트는 몇 % 이하다. 이 정도로도 알돌 반응(5절)에는 충분하다. 엔올레이트가 생기는 대로 소모되기 때문이다. 하지만 남은 케톤이 대부분이므로, 엔올레이트를 할로젠화 알킬과 깨끗하게 반응시키기는 어렵다. 엔올레이트가 남은 케톤과 알돌 반응을 하고, 생성물 케톤이 다시 엔올레이트가 되어 다중 알킬화가 일어난다. 이 문제를 푸는 염기가 리튬 다이아이소프로필아마이드(lithium diisopropylamide, LDA)다. 다이아이소프로필아민(pKa 36)에 n-BuLi를 넣어 만든다. \(K = 10^{36-19.2} \approx 10^{17}\)이므로 케톤은 순식간에 100 % 엔올레이트가 된다. 질소 주위의 아이소프로필 두 개가 부피가 커서 LDA는 카보닐 탄소를 친핵 공격하지 못하고 염기로만 작용한다. THF, −78 °C(드라이아이스–아세톤 욕조)가 표준 조건이다.

비대칭 케톤에는 α 탄소가 둘이라 엔올레이트도 둘이다. 2-메틸사이클로헥산온에서 덜 치환된 C6의 H가 빠지면 이중 결합이 덜 치환된 엔올레이트, 더 치환된 C2의 H가 빠지면 사치환 C=C를 가진 엔올레이트가 된다. 더 치환된 알켄이 더 안정하므로(8장) 후자가 열역학적 엔올레이트(thermodynamic enolate)다. 하지만 C6에는 H가 두 개 있고 입체 장애가 적어 부피 큰 염기가 훨씬 빨리 떼어 간다. 그래서 전자가 빨리 생기는 속도론적 엔올레이트(kinetic enolate)다.

• 속도론적 조건: LDA(부피 큼, 강염기, 1.05 당량 이상), THF, −78 °C, 케톤을 염기에 천천히 넣는다. 탈양성자화가 비가역이고, 케톤이 남아 있지 않아 엔올레이트 사이에 양성자가 오가지 못한다. 덜 치환된 엔올레이트가 99 : 1 수준으로 얻어진다.
• 열역학적 조건: 약한 염기(NaOEt, KOtBu), 양성자성 용매나 케톤이 조금 남은 상태, 실온 이상, 긴 시간. 엔올레이트 ⇌ 케톤 ⇌ 엔올레이트 사이 양성자 교환이 빨라 안정한 쪽으로 평형이 맞춰진다.

엔올레이트 알킬화: 말론산·아세토아세트산 에스터 합성

엔올레이트의 α 탄소는 할로젠화 알킬을 S_N2로 공격한다(6장). 이것이 엔올레이트 알킬화(enolate alkylation)다. S_N2이므로 규칙도 같다. 메틸·1차 할로젠화 알킬, 알릴·벤질 할로젠화물이 잘 되고, 2차는 느리며, 3차 할로젠화물은 엔올레이트가 염기로 작용해 E2 제거만 일어난다. 이탈기는 I > Br > OTs ≫ Cl 순으로 좋다. LDA로 미리 엔올레이트를 다 만들어 두면 케톤·에스터·나이트릴도 한 자리만 알킬화할 수 있다.

LDA 없이 NaOEt 같은 값싼 염기로 깨끗하게 알킬화하려면 산성이 큰 활성 메틸렌 화합물을 쓴다. 다 쓴 뒤에는 “활성화기”였던 에스터를 떼어 낸다. 고전적인 두 방법이 있다.

마지막 단계의 비밀은 카보닐이 β 자리에 있는 카복실산이 쉽게 CO₂를 잃는다는 것이다. 이것이 탈카복실화(decarboxylation)다. β-케토산과 말론산은 카복실산 H가 β 카보닐 산소와 여섯 원자 고리 전이 상태를 이루어, 세 쌍의 전자가 한꺼번에 고리를 돌며 CO₂와 엔올을 만든다. 엔올은 곧 케토형으로 호변 이성한다(1절). 보통 카복실산은 이런 고리를 만들 수 없어 수백 °C에서도 CO₂를 잃지 않는다.

알돌 반응과 알돌 축합

엔올레이트가 할로젠화 알킬 대신 다른 카보닐 분자의 탄소를 공격하면 어떻게 될까? 아세트알데하이드에 묽은 NaOH를 넣으면 일부가 엔올레이트가 되고, 이것이 남아 있는 아세트알데하이드의 카보닐 탄소에 친핵성 첨가를 한다(17장). 생성물은 β 탄소에 OH를 가진 알데하이드인 3-하이드록시뷰탄알이다. 알데하이드(aldehyde)와 알코올(alcohol)을 함께 가져서 알돌(aldol)이라 부르고, 이 반응을 알돌 반응(aldol reaction)이라 한다. 한 분자는 친핵체(엔올레이트), 다른 분자는 친전자체(카보닐) 역할을 한다. 생성물은 언제나 β-하이드록시 카보닐 화합물이다.

가열하거나 염기가 진하면 β-OH가 물로 빠져 C=O와 공액된 α,β-불포화 카보닐 화합물이 된다. OH⁻는 보통 나쁜 이탈기지만, 먼저 α-H가 빠져 엔올레이트가 생긴 뒤 그 전자쌍이 OH⁻를 밀어낸다. 짝염기를 거쳐 제거되는 이 경로가 E1cB 메커니즘(E1cB, unimolecular elimination via conjugate base)이다(7장). 첨가와 탈수를 합친 전체 반응을 알돌 축합(aldol condensation)이라 한다. “축합”은 두 분자가 결합하며 물 같은 작은 분자를 내놓는다는 뜻이다.

알돌 첨가는 가역이다. 알데하이드끼리는 평형이 생성물 쪽이지만, 케톤끼리는 입체 장애와 케톤 C=O의 안정성 때문에 불리하다. 아세톤의 알돌 생성물(다이아세톤 알코올)은 평형에서 몇 %뿐이다. 그래도 축합까지 가면 공액된 엔온이 생기고 물이 빠지므로 전체 평형이 생성물 쪽으로 끌려간다. 거꾸로 β-하이드록시 카보닐 화합물을 염기와 가열하면 두 카보닐로 쪼개지는 역알돌 반응(retro-aldol reaction)이 일어난다.

서로 다른 두 카보닐을 섞는 교차 알돌 반응(crossed aldol reaction)은 둘 다 엔올화할 수 있으면 생성물이 넷(A+A, A+B, B+A, B+B)이 되어 쓸모가 없다. 쓸모 있는 교차 알돌을 만드는 두 전략이 있다. (1) 한쪽을 α-H가 없는 카보닐(벤즈알데하이드, 폼알데하이드, 2,2-다이메틸프로판알)로 고른다. 이 쪽은 친전자체로만 쓰인다. 알데하이드는 케톤보다 친전자성이 커서, 케톤 엔올레이트가 알데하이드를 공격하는 교차 생성물이 주로 생긴다. 방향족 알데하이드와 케톤의 이 반응을 클라이젠–슈미트 축합(Claisen–Schmidt condensation)이라 한다. (2) LDA로 한쪽을 먼저 100 % 엔올레이트로 만든 뒤, −78 °C에서 다른 카보닐을 넣는다(지향성 알돌(directed aldol)).

한 분자 안에 카보닐이 둘 있으면 분자 내 알돌 반응(intramolecular aldol reaction)으로 고리가 생긴다. 여러 엔올레이트와 여러 카보닐 조합이 가능하지만, 변형이 적은 다섯·여섯 원자 고리가 생기는 조합이 압도적으로 우세하다(3장 고리 변형). 2,5-헥세인다이온은 3-메틸-2-사이클로펜텐온을, 2,6-헵테인다이온은 3-메틸-2-사이클로헥센온을 준다.

클라이젠 축합, 마이클 첨가, 로빈슨 고리 만들기

에스터 엔올레이트가 두 번째 에스터의 카보닐을 공격하면 알돌과 같은 사면체 중간체가 생긴다. 그런데 에스터의 카보닐 탄소에는 이탈기(OR)가 붙어 있다. 그래서 알코올로 멈추지 않고 알콕사이드가 떨어져 나가는 친핵성 아실 치환이 일어난다(18장). 생성물은 β-케토 에스터다. 이것이 클라이젠 축합(Claisen condensation)이다. 아세트산 에틸 두 분자에서 아세토아세트산 에틸이 생긴다.

①–③은 모두 불리하거나 가역이다. 클라이젠 축합이 끝까지 가는 이유는 ④ 때문이다. 생성물의 활성 메틸렌 H는 에탄올보다 훨씬 산성이어서 EtO⁻가 거의 다 떼어 간다. 그래서 염기를 촉매량이 아니라 한 당량 써야 하고, 생성물에 α-H가 두 개(하나는 탈양성자화용)인 에스터만 잘 반응한다. α-H가 하나뿐인 2-메틸프로판산 에틸은 NaOEt로는 클라이젠 축합이 안 된다.

한 분자 안의 두 에스터 사이에서 일어나는 분자 내 클라이젠 축합이 디크만 고리화(Dieckmann cyclization)다. 1,6-다이에스터(아디프산 다이에틸)는 다섯 원자 고리, 1,7-다이에스터는 여섯 원자 고리 β-케토 에스터를 만든다. 생긴 고리 β-케토 에스터는 알킬화한 뒤 가수 분해·탈카복실화하면 2-치환 고리 케톤이 된다(4절과 같은 전략). 한쪽이 α-H 없는 에스터(폼산 에틸, 벤조산 에틸, 탄산 다이에틸)이면 교차 클라이젠 축합도 깨끗하게 된다.

엔올레이트는 C=C가 C=O와 공액된 α,β-불포화 카보닐(α,β-unsaturated carbonyl) 화합물과도 반응한다. 공명 구조를 그려 보면 카보닐 탄소(1번 자리)뿐 아니라 β 탄소(4번 자리, O를 1로 셀 때)도 δ+다. 강하고 단단한 친핵체(RLi, 그리냐르)는 카보닐 탄소를 직접 공격하는 1,2-첨가를 하지만, 안정한 엔올레이트(말론산·아세토아세트산 에스터 엔올레이트), 아민, 싸이올, 큐프레이트(R₂CuLi)는 β 탄소를 공격하는 공액 첨가(conjugate addition, 1,4-addition)를 한다. 엔올레이트의 공액 첨가가 마이클 반응(Michael reaction)이다. 친핵체를 마이클 주개(Michael donor), α,β-불포화 화합물을 마이클 받개(Michael acceptor)라 한다. 받개에는 엔온·엔알·아크릴산 에스터·아크릴로나이트릴·나이트로알켄이 있다.

마이클 첨가로 1,5-다이케톤을 만든 뒤, 같은 플라스크에서 분자 내 알돌 축합으로 여섯 원자 고리 엔온을 닫는 반응이 로빈슨 고리 만들기(Robinson annulation)다. 고리 케톤과 MVK로 고리 하나를 덧붙여 두 고리 엔온을 만든다. 스테로이드·테르펜 합성의 기본 단계다. 2-메틸사이클로헥세인-1,3-다이온과 MVK의 로빈슨 생성물(위랜드–미셔 케톤)은 스테로이드 합성의 고전적 출발 물질이다.

β-다이케톤 킬레이트와 금속 전구체

아세틸아세톤의 엔올레이트(acac⁻)는 음전하가 두 산소에 고르게 퍼져 있고, 두 산소가 같은 쪽을 향한 U자 모양이다. 이 두 산소가 금속 이온 하나를 집게처럼 물어 여섯 원자 고리를 만든다. 한 리간드가 두 자리 이상으로 결합하는 것이 킬레이트(chelate)이고, acac⁻는 대표적인 두 자리 리간드(bidentate ligand)다(일반화학 배위 화합물). 금속–산소 고리는 C=C·C=O와 공액되어 평면이고, 결합은 대칭적이다. 전하가 맞으면 Cu(acac)₂, Al(acac)₃, Fe(acac)₃, Zr(acac)₄처럼 전기적으로 중성인 착물이 되어 유기 용매에 녹고 승화한다. 이온성 염(CuCl₂ 등)과 달리 진공에서 기체로 옮길 수 있다는 점이 박막 공정의 핵심이다.

킬레이트가 얼마나 단단한지는 단계별 안정도 상수(stability constant)로 잰다. \(\mathrm{M^{n+} + L^- \rightleftharpoons ML}\)의 \(K_1\), \(\mathrm{ML + L^- \rightleftharpoons ML_2}\)의 \(K_2\)이고, 누적 상수는 \(\beta_2 = K_1K_2\)다. 물속에서 리간드는 양성자와도 경쟁한다. acacH의 pKa가 9.0이므로 산성 용액에서는 L⁻가 거의 없어 킬레이트가 풀린다.

박막 공정은 이 화학을 기체 상태에서 쓴다. 화학 기상 증착(CVD)과 원자층 증착(ALD)의 전구체는 (1) 증기압이 충분하고(보통 100 °C 근처에서 0.1 Torr 이상), (2) 운반 중에는 분해되지 않으며, (3) 표면에서는 깨끗하게 반응해 리간드가 통째로 떠나야 한다. β-다이케토네이트는 중성이고 금속 주위를 유기 껍질로 감싸 휘발성이 있다. 치환기를 바꾸어 성질을 조절한다. CF₃(hfac)는 분자 사이 인력을 줄여 휘발성을 높이고, C(CH₃)₃(thd)는 큰 금속 이온(Sr²⁺, Ba²⁺, 란타넘족)의 배위 자리를 덮어 올리고머화를 줄인다.

거꾸로 이 화학으로 금속을 깎을 수도 있다. 금속 구리는 hfacH와 직접 반응하지 않지만, 산화 구리는 산–염기 반응으로 Cu(hfac)₂와 물이 되어 날아간다: CuO + 2 hfacH → Cu(hfac)₂ + H₂O. 산화와 킬레이트화를 번갈아 하면 한 주기에 몇 Å씩 자기 제한적으로 깎이는 열적 원자층 식각(thermal atomic layer etching, ALE)이 된다.