카복실산과 유도체

카복실산의 구조와 산성

카보닐 탄소에 하이드록시기가 붙은 작용기 –COOH를 카복실기(carboxyl group)라 하고, 이를 가진 화합물을 카복실산(carboxylic acid)이라 한다. IUPAC 이름은 같은 탄소 수의 알케인 이름 끝 ‘-e’를 ‘-oic acid’로 바꾼다. 한국어로는 ‘-산’을 붙인다. 에탄산(관용명 아세트산), 뷰탄산(뷰티르산), 벤조산이 그 예다. 카복실기 탄소가 C1이고, 그 옆 탄소부터 α, β, γ로 부르기도 한다. 카복실기의 OH를 다른 기로 바꾼 화합물이 카복실산 유도체(carboxylic acid derivative)다. 산 염화물(–COCl), 산 무수물(–CO–O–CO–), 에스터(–COOR′), 아마이드(–CONR′₂)가 있다. 탄소의 산화 상태가 같은 나이트릴(–C≡N)도 함께 다룬다. 이들은 모두 물을 더하면(가수 분해) 카복실산으로 돌아간다.

카복실산은 두 분자가 고리 모양으로 수소 결합 두 개를 맺는 이량체(dimer)를 잘 만든다. 그래서 끓는점이 분자량이 비슷한 알코올보다 높다. 아세트산(60 g/mol)은 118 °C에서 끓고, 1-프로판올(60 g/mol)은 97 °C에서 끓는다. 기체 상태에서도 상당 부분이 이량체로 남는다. ¹H NMR에서 COOH 수소가 10–13 ppm에 넓게 나오는 것도(12장), IR에서 O–H 띠가 2500–3300 cm⁻¹에 걸쳐 아주 넓게 퍼지는 것도(11장) 이 수소 결합 때문이다.

카복실산의 가장 중요한 성질은 산성이다. 아세트산의 pKa는 4.76이다. 에탄올(16)보다 11 단위 낮으니 \(K_\mathrm a\)가 \(10^{11}\)배 크다. 차이는 짝염기에서 나온다(2장 ARIO). 에톡사이드 이온의 음전하는 산소 하나에 갇혀 있지만, 카복실레이트 이온(carboxylate ion)의 음전하는 공명으로 두 산소에 똑같이 나뉜다. 실제로 아세트산의 C=O와 C–O는 길이가 다르지만(1.21 Å, 1.34 Å), 아세트산 이온의 두 C–O는 같다(약 1.26 Å). 카보닐 탄소의 δ+도 음전하를 끌어당겨 돕는다. 같은 원리로 페놀(10.0)은 고리 공명 덕분에 알코올보다 강하지만, 음전하가 전기 음성인 산소 두 개에 온전히 실리는 카복실레이트에는 못 미친다.

치환기는 이 균형을 옮긴다. 전기 음성 원자는 σ 결합을 따라 전자를 끌어당겨 카복실레이트의 음전하를 분산시킨다. 이것이 유도 효과(inductive effect)다. 클로로아세트산(2.86)은 아세트산보다 80배 강하고, 다이클로로아세트산(1.29), 트라이클로로아세트산(0.65)으로 갈수록 더 강해진다. 트라이플루오로아세트산(TFA, 0.5)은 펩타이드 합성과 t-BOC 탈보호(5절)에 쓰는 강한 유기산이다. 유도 효과는 거리에 따라 빠르게 줄어든다. 결합 하나를 건널 때마다 효과가 대략 0.4배가 된다. 그래서 염소가 카복실기에서 세 결합 떨어진 4-클로로뷰탄산(4.52)은 뷰탄산(4.82)과 거의 같다. 알킬기는 반대로 전자를 조금 밀어 산성을 약간 낮춘다(프로판산 4.87).

헨더슨–하셀바흐 관계는 카복실산을 다루는 실무의 기본이다. pH가 pKa보다 2 높으면 99 %가 음이온이다. 세포 속(pH 7.4)의 카복실산은 거의 모두 카복실레이트로 있다. 그래서 생화학에서는 아세트산 대신 ‘아세트산 이온’, 피루브산 대신 ‘피루브산 이온’이라 부른다. 카복실산 소듐 염은 물에 잘 녹고 유기 용매에는 녹지 않는다. 이 차이로 카복실산을 중성 유기물에서 분리할 수 있다. 에터 용액을 NaHCO₃ 수용액(짝산 H₂CO₃의 pKa 6.4)으로 씻으면 카복실산만 물층으로 넘어간다. 페놀(10.0)은 NaHCO₃로는 넘어가지 않고 NaOH가 있어야 넘어간다.

벤조산(4.20)에서도 같은 원리가 보인다. 고리의 파라 자리에 전자를 끄는 나이트로기를 달면 pKa가 3.44로 내려가고, 전자를 주는 메톡시기를 달면 4.47로 올라간다. 치환 벤조산의 pKa 변화는 치환기의 전자 효과를 재는 표준 잣대(해밋 상수 σ)로 쓰인다(15장 방향족 치환).

25 °C 물 기준 근삿값. 아세트산 계열과 폼산·벤조산·탄산은 이 책 자료표(Org.PKA)와 같은 값이다.

친핵성 아실 치환: 첨가–제거

카보닐 탄소 R–C(=O)–에 붙은 R–C=O 단위를 아실기(acyl group)라 한다. 아실기에 붙은 기 Y가 친핵체로 바뀌는 반응이 친핵성 아실 치환(nucleophilic acyl substitution)이다. 겉보기에는 6장의 S_N2처럼 Y가 한 번에 밀려나는 것 같지만 그렇지 않다. sp² 탄소의 뒤쪽은 σ* 대신 C=O의 π*가 열려 있으므로, 친핵체는 먼저 π 결합을 깨고 첨가한다. 그러면 탄소가 sp³가 되고 산소가 음전하를 띤 사면체 중간체(tetrahedral intermediate)가 생긴다. 이어서 산소의 비공유쌍이 C=O를 다시 세우며 Y⁻를 밀어낸다(제거). 두 단계를 합쳐 첨가–제거(addition–elimination)라 한다.

17장과 비교하면 차이가 분명하다. 알데하이드와 케톤의 사면체 중간체에서 탄소에 붙은 기는 H⁻(짝산 H₂, pKa 35)와 R⁻(짝산 알케인, pKa 50)뿐이다. 이들은 너무 강한 염기라 이탈기가 되지 못한다. 그래서 알콕사이드가 양성자를 받아 첨가로 끝난다. 카복실산 유도체에서는 Cl⁻, RCOO⁻, RO⁻처럼 떠날 수 있는 기가 탄소에 붙어 있으므로 C=O가 되살아나며 치환이 된다. 같은 첫 단계, 다른 결말이다.

사면체 중간체가 어느 쪽으로 무너질지는 붙어 있는 기들의 염기성 경쟁으로 정해진다. 들어온 친핵체도 다시 떠날 수 있다. 염기성이 비슷하면 사면체 중간체는 양쪽으로 갈라지고, 반응은 평형이 된다. 아래 미니 실험으로 여러 조합을 시험해 보라.

유도체의 반응성은 두 요인으로 줄 세울 수 있다. 첫째는 이탈기의 능력이다. Cl⁻(HCl −7)는 아주 약한 염기, 카복실레이트(4.76)는 약한 염기, 알콕사이드(16)와 아마이드 음이온 NH₂⁻(38)는 강한 염기다. 둘째는 Y의 비공유쌍이 C=O에 주는 공명이다. Y의 비공유쌍이 C=O의 π*와 겹쳐 전자를 주면 카보닐 탄소의 δ+가 줄고 유도체가 안정해진다. 질소는 전기 음성도가 작아 비공유쌍을 잘 내주고, 같은 2p 오비탈이라 겹침도 좋다. 염소의 3p 오비탈은 크고 퍼져 있어 탄소의 2p와 잘 겹치지 않는다. 그래서 산 염화물은 공명 안정화가 거의 없고, 아마이드는 공명 안정화가 가장 크다. IR의 C=O 진동수가 이 순서를 그대로 보여 준다. 공명이 클수록 C=O의 이중 결합성이 줄어 진동수가 낮아진다.

상대 속도는 교과서에서 흔히 인용하는 자릿수 어림이다(조건에 따라 몇 자릿수씩 달라진다). 순서가 중요하다. 반응성이 큰 유도체는 작은 유도체로 쉽게 바뀌지만, 거꾸로는 직접 바뀌지 않는다. 산 염화물에 알코올을 넣으면 에스터가 되지만, 에스터에 Cl⁻를 넣어도 산 염화물은 생기지 않는다. Cl⁻는 너무 약한 친핵체이고, 설령 첨가해도 사면체 중간체에서 가장 약한 염기인 Cl⁻ 자신이 다시 떠난다. 위로 올라가려면 SOCl₂처럼 OH를 더 좋은 이탈기로 바꾸고 SO₂ 기체 같은 안정한 부산물로 대가를 치르는 활성화 시약이 필요하다(3절).

유도체의 상호 변환

사다리의 꼭대기로 올라가는 거의 유일한 길은 카복실산을 산 염화물(acid chloride, acyl chloride)로 바꾸는 것이다. 염화 싸이오닐 SOCl₂이 표준 시약이다(옥살릴 클로라이드 (COCl)₂도 쓴다). 카복실산의 산소가 황을 공격해 OH를 클로로설파이트 –OS(=O)Cl로 바꾸면, 이 기는 떠날 때 SO₂ 기체와 Cl⁻로 쪼개지는 아주 좋은 이탈기가 된다. 떨어져 나온 Cl⁻가 카보닐에 첨가–제거해 산 염화물이 된다. SO₂와 HCl이 기체로 날아가므로 평형이 끝까지 당겨진다. 사다리를 올라가는 에너지는 이 기체들이 갚는다.

산 염화물에서 내려가는 길은 모두 한 단계다. 물을 넣으면 카복실산, 알코올을 넣으면 에스터(ester), 암모니아나 아민을 넣으면 아마이드(amide), 카복실레이트를 넣으면 산 무수물(acid anhydride)이 된다. 매번 HCl이 한 분자 나오므로 피리딘이나 트라이에틸아민 같은 염기를 함께 넣거나 아민을 2당량 쓴다. 염기가 없으면 아민이 HCl과 만나 암모늄 염이 되어 친핵성을 잃는다. 무수물은 산 염화물보다 조금 순하다. 아세트산 무수물은 살리실산의 페놀 OH를 아세틸화해 아스피린을 만든다. 이때 떠나는 아세트산은 버려지므로 원자 경제성은 반쯤이다.

카복실산과 아민을 그냥 섞으면 산–염기 반응이 먼저 일어나 암모늄 카복실레이트 염이 된다(K ≈ 10⁵). 카복실레이트는 사다리 맨 아래에 있으므로 이 염을 아마이드로 바꾸려면 200 °C 가까이 가열해 물을 쫓아야 한다(나일론-6,6 공업 공정이 이렇다, 6절). 실험실과 펩타이드 합성에서는 DCC(dicyclohexylcarbodiimide) 같은 커플링 시약(coupling reagent)으로 카복실산의 OH를 좋은 이탈기(O-아실아이소유레아)로 바꾼 뒤 아민을 넣는다. 물은 다이사이클로헥실유레아(DCU)라는 고체가 되어 빠진다. SOCl₂과 같은 전략이다. 활성화 시약이 이탈기를 만들고 대가를 치른다.

나이트릴(nitrile)은 카보닐이 없지만 탄소의 산화 상태가 카복실산과 같다(C–N 결합 세 개). 1차 아마이드를 P₄O₁₀이나 SOCl₂으로 탈수하면 나이트릴이 되고, 나이트릴을 산이나 염기 수용액에서 끓이면 물이 두 번 더해져 아마이드를 거쳐 카복실산(또는 카복실레이트와 NH₃)이 된다. 할로젠화 알킬에 CN⁻를 S_N2로 붙인 뒤(6장) 가수 분해하면 탄소가 하나 늘어난 카복실산을 얻는다. 나이트릴 가수 분해의 첫 단계는 양성자가 붙어 친전자성이 커진 C≡N에 물이 첨가하는 것이다. 이렇게 생긴 이미드산이 토토머화하면 아마이드가 된다.

유도체는 산화·환원과 탄소 친핵체로도 바뀐다. 이 반응들도 첫 단계는 아실 치환이지만, 치환 생성물인 알데하이드·케톤이 출발물보다 반응성이 커서 두 번째 친핵체가 곧바로 첨가한다(17장의 첨가). 에스터에 LiAlH₄를 쓰면 1차 알코올, 그리냐르 시약 2당량을 쓰면 3차 알코올이 된다. 알데하이드에서 멈추려면 순한 하이드라이드(DIBAL-H, −78 °C)나 덜 반응성인 시약을 쓴다. 아마이드를 LiAlH₄로 환원하면 C=O가 CH₂가 되어 아민이 된다(20장).

피셔 에스터화와 비누화

카복실산과 알코올을 산 촉매(진한 H₂SO₄, TsOH)와 함께 가열하면 에스터와 물이 생긴다. 이것이 피셔 에스터화(Fischer esterification)다. 중성 카복실산은 사다리에서 에스터와 거의 같은 높이에 있고, 알코올은 약한 친핵체다. 그래서 산이 두 가지 일을 한다. 카보닐 산소에 양성자를 붙여 탄소를 훨씬 친전자성으로 만들고, 나중에 OH에 양성자를 붙여 물이라는 좋은 이탈기로 바꾼다. 여섯 단계 모두 가역이고, 산은 마지막에 돌아온다.

어느 산소가 떠나는지는 동위원소로 확인한다. ¹⁸O로 표지한 메탄올 CH₃¹⁸OH를 쓰면 ¹⁸O는 에스터에 남고 물에는 없다. 알코올의 C–O가 아니라 카복실산의 C–O가 끊어진다는 뜻이다(아실–산소 절단). 이 메커니즘에서 원래 카보닐 탄소는 한 번도 양이온이 되지 않으므로 키랄 알코올의 입체 배치도 그대로 유지된다.

모든 단계가 가역이므로 수율은 평형 상수가 정한다. 아세트산 + 에탄올의 평형 상수는 약 4다.

르 샤틀리에 원리대로 수율을 높이는 방법은 둘이다. 싼 시약(대개 알코올)을 과량 넣어 용매로 쓰거나, 생기는 물을 빼낸다. 물 제거에는 톨루엔과 함께 끓여 공비 증류된 물을 무거운 층으로 가라앉혀 걸러 내는 딘–스타크 장치나 분자체를 쓴다. 공업 공정은 반응 증류탑에서 에스터나 물을 계속 증류해 낸다.

에스터를 NaOH나 KOH 수용액으로 가수 분해하는 반응이 비누화(saponification)다. 지방(글리세롤의 트라이에스터)을 잿물로 끓여 비누(긴 사슬 카복실산 소듐)를 만들던 데서 이름이 왔다. 메커니즘은 이 장의 기본 첨가–제거다. 다만 마지막 단계가 다르다. 떠난 알콕사이드(짝산 pKa 16)가 방금 생긴 카복실산(4.8)의 양성자를 즉시 빼앗는다. 이 산–염기 단계의 평형 상수는 약 10¹¹이라 사실상 되돌아가지 않는다. 그래서 산 촉매 가수 분해는 평형이지만 비누화는 끝까지 간다. 카복실산을 원하면 반응 뒤에 산을 넣어 카복실레이트에 양성자를 붙인다.

비누화의 속도는 에스터와 OH⁻에 각각 1차인 2차 반응이다. 아세트산 에틸은 25 °C에서 \(k \approx 0.11\) L mol⁻¹ s⁻¹이다(문헌 근삿값, 활성화 에너지 약 45 kJ/mol). 두 농도가 같으면(\(c_0\)) \(1/c = 1/c_0 + kt\), 반감기 \(t_{1/2} = 1/(kc_0)\)다. 처음 농도에 반비례하므로 묽은 용액일수록 반감기가 길어진다(일반화학 반응 속도).

모든 에스터가 아실–산소 절단으로 가수 분해되는 것은 아니다. 산에서 tert-뷰틸 에스터는 다른 길로 간다. 카보닐 산소에 양성자가 붙은 뒤 알킬–산소 결합이 끊어져 안정한 tert-뷰틸 양이온이 떠난다(S_N1·E1형, 7장). 물이 필요 없고 촉매량의 강산과 열만 있으면 카복실산과 아이소뷰틸렌이 된다. 반대로 tert-뷰틸 에스터는 염기에서는 카보닐이 가려져 비누화가 아주 느리다. 산에만 약하고 염기에는 강한 이 성질이 레지스트 보호기와 t-BOC(5절)의 핵심이다. 고리 모양 에스터는 락톤(lactone)이라 한다. 레지스트와 폴리이미드의 용매로 쓰는 γ-뷰티로락톤(GBL)이 다섯 원자 고리 락톤이다.

아마이드 결합과 t-BOC 보호기

아마이드는 유도체 가운데 가장 안정하다. 질소의 비공유쌍이 C=O와 강하게 공명하기 때문이다. 두 번째 공명 구조에서 C–N은 이중 결합, 산소는 음전하, 질소는 양전하를 띤다. 이 기여가 커서 C–N 결합(1.33–1.35 Å)은 보통 C–N 단일 결합(1.47 Å)보다 훨씬 짧고, 질소는 피라미드가 아니라 평면 sp²다. 카보닐 탄소, 산소, 질소와 거기 붙은 네 원자가 한 평면에 놓인다. 이 평면성이 단백질 사슬의 모양을 정한다. 펩타이드 결합은 회전하지 못하는 판이고, 사슬은 판과 판 사이의 α 탄소에서만 꺾인다. 공명으로 질소의 비공유쌍이 묶여 있으므로 아마이드 질소는 염기성이 거의 없다(양성자가 붙는 곳은 질소가 아니라 산소, 짝산 pKa ≈ 0). N–H는 약한 산(pKa ≈ 17)이다.

C–N에 부분 이중 결합이 있으므로 이 결합을 돌리려면 π 겹침을 끊어야 한다. 장벽은 60–90 kJ/mol로, 실온에서 1초에 몇 번 정도만 돈다. N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)의 두 N–CH₃는 하나는 산소 쪽(cis), 하나는 H 쪽(trans)에 고정되어 환경이 다르다. 그래서 실온 ¹H NMR에서 서로 다른 단일선 두 개로 나온다. 온도를 올리면 회전이 빨라져 두 봉우리가 넓어지다가 하나로 합친다. 두 봉우리가 막 합치는 온도를 합체 온도(coalescence temperature, T_c)라 한다. 그 온도에서 교환 속도 상수는 두 봉우리 간격 Δν(Hz)로 정해지고, 아이링 식으로 회전의 활성화 자유 에너지를 얻는다.

아마이드 결합은 만들기도 깨기도 어렵다. 산이나 염기 수용액에서 몇 시간 끓여야 가수 분해된다. 염기에서는 사면체 중간체가 NH₂⁻ 대신 대개 OH⁻를 다시 내보내고, 드물게 질소가 떠나면 곧바로 카복실산의 양성자를 빼앗아 비가역이 된다. 산에서는 떠나는 질소가 양성자를 받아 아민(짝산 pKa ≈ 10)이 되므로 떠나기 쉬워진다. 단백질이 물속에서 수년을 버티는 것도, 나일론과 아라미드가 질긴 것도 이 안정성 덕분이다. 생체는 아마이드를 끊을 때 단백질 분해 효소를 쓴다.

아민은 좋은 친핵체이자 염기라 다른 부분을 반응시키는 동안 가려 두어야 할 때가 많다. 가장 널리 쓰는 아민 보호기(protecting group)가 t-BOC(tert-butoxycarbonyl, Boc)다. 아민을 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(Boc₂O)와 섞으면 아민이 무수물의 카보닐을 공격하는 아실 치환이 일어나고, 떠난 tert-뷰틸 탄산 이온이 CO₂와 tert-뷰톡사이드로 쪼개진다. 생긴 카바메이트(carbamate)는 아마이드와 에스터의 중간이라 질소의 비공유쌍이 카보닐과 공명해 친핵성을 잃는다. 염기, 친핵체, 수소화에는 버티지만 산에는 약하다. 트라이플루오로아세트산(TFA, pKa 0.5)이나 HCl/다이옥세인으로 처리하면 실온에서 몇 분 만에 아민, CO₂, 아이소뷰틸렌으로 떨어진다. 떨어지는 길은 4절의 tert-뷰틸 에스터와 같다. 카보닐 산소에 양성자가 붙고, tert-뷰틸 양이온이 떠난다.

폴리에스터·폴리아마이드·폴리이미드

작용기가 둘인 단위체끼리 아실 치환을 되풀이하면 사슬이 자란다. 다이카복실산(또는 다이에스터, 다이산 염화물)과 다이올이 만나면 폴리에스터(polyester), 다이아민과 만나면 폴리아마이드(polyamide)가 된다. 결합 하나가 생길 때마다 물, 메탄올, HCl 같은 작은 분자가 떨어지므로 축합 중합(condensation polymerization)이라 하고, 사슬이 아무 데서나 서로 이어지며 자라므로 단계 성장 중합(step-growth polymerization)이라 한다. 고분자 일반론(분자량 분포, 연쇄 성장 중합, 열적 성질)은 21장과 재료과학 · 고분자에서 다룬다.

단계 성장에서는 반응이 거의 끝나야 긴 사슬이 생긴다. 작용기의 반응 비율(전환율)을 \(p\)라 하면, 두 단위체를 정확히 같은 몰로 넣었을 때 사슬 하나에 든 평균 단위체 수는 카로더스 식(Carothers equation)을 따른다.

반도체에 가장 중요한 축합 고분자는 폴리이미드(polyimide, PI)다. 이미드는 질소 하나에 아실기 둘이 붙은 작용기다. 방향족 폴리이미드는 400 °C 가까운 유리 전이 온도, 낮은 유전 상수(약 3.3), 화학 약품 내성을 함께 가진다. 대신 녹지도 않고 녹아 흐르지도 않아 그대로는 코팅할 수 없다. 그래서 두 단계로 만든다. 먼저 피로멜리트산 이무수물(PMDA)과 4,4′-옥시다이아닐린(ODA)을 NMP에 녹여 실온에서 섞는다. 아민이 무수물을 열어 아마이드와 카복실산이 이웃한 폴리아믹산(poly(amic acid), PAA)이 된다. 무수물에 아민이 들어가는 이 장의 아실 치환이다. 녹는 폴리아믹산 용액을 웨이퍼에 스핀 코팅한 뒤 가열하면, 아마이드 질소가 이웃 카복실산을 공격해 물을 내놓고 다섯 원자 고리 이미드로 닫힌다. 이것이 이미드화(imidization)다.

열 이미드화는 단계 경화로 한다. 대표 조건은 150 °C, 250 °C, 350 °C에서 각각 30–60분씩이다. 낮은 온도에서 용매 NMP(끓는점 202 °C)와 처음 물을 천천히 빼야 한다. 처음부터 350 °C로 올리면 막 속 용매가 끓어 기포가 생기고, 표면이 먼저 굳어 안쪽 기체가 갇힌다. 이미드화가 진행하면 사슬이 굳어 유리 전이 온도가 올라가고, 그러면 같은 온도에서는 반응이 멈춘다. 이것이 유리화(vitrification)다. 그래서 온도를 계단처럼 올려야 이미드화도를 끝까지(95 % 이상) 밀 수 있다. 반복 단위마다 물 두 분자(PAA 질량의 8.6 %)가 빠지고 용매도 날아가므로 막 두께는 경화하며 30–50 % 준다.