아민

아민의 구조·명명과 질소 반전

아민(amine)은 암모니아 NH₃의 수소 원자를 알킬기나 아릴기로 바꾼 화합물이다. 질소에 붙은 탄소의 수로 분류한다. 탄소가 하나면 1차 아민(primary amine, RNH₂), 둘이면 2차(R₂NH), 셋이면 3차(R₃N)다. 질소가 탄소 넷과 결합해 양전하를 띠면 4차 암모늄 이온(quaternary ammonium ion, R₄N⁺)이다. 알코올의 1차·2차·3차는 OH가 붙은 탄소의 치환 정도로 나누지만, 아민은 질소의 치환 정도로 나눈다는 점에 주의한다. tert-뷰틸아민 (CH₃)₃CNH₂는 3차 탄소에 붙었지만 1차 아민이다.

명명. 간단한 아민은 알킬기 이름 뒤에 ‘아민’을 붙인다(메틸아민, 에틸메틸아민, 사이클로헥실아민). IUPAC 체계명은 모체 알케인의 어미 ‘-에인’을 ‘-아민’으로 바꾸고 위치 번호를 붙인다. CH₃CH₂CH₂NH₂는 프로판-1-아민이다. 질소에 붙은 다른 치환기는 N- 접두사로 쓴다. 가장 긴 사슬을 모체로 하면 CH₃CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₃는 N-에틸-N-메틸프로판-1-아민이다. 다른 작용기가 더 우선하면 아민은 접두사 ‘아미노-’가 된다(4-아미노벤조산). 방향족 아민은 아닐린(aniline)을 모체로 부른다. 질소가 고리에 들어간 헤테로 고리 아민(heterocyclic amine)은 고유 이름을 쓴다.

물리적 성질. 1차·2차 아민은 N–H로 수소 결합을 한다. 그러나 N이 O보다 전기 음성도가 작아(3.0 대 3.4) 수소 결합이 알코올보다 약하다. 분자량이 거의 같은(59–60) 다섯 화합물의 끓는점을 비교하면 이 순서가 보인다. 프로판올 97 °C > 프로판-1-아민 48 °C > 에틸메틸아민 37 °C > 트라이메틸아민 3 °C > 뷰테인 −0.5 °C. N–H가 없는 3차 아민은 자기들끼리 수소 결합을 못 해 끓는점이 낮다. 그래도 물에는 수소 결합 받개로 작용하므로, 탄소 6개 정도까지의 아민은 물에 잘 녹는다. 작은 아민은 생선 비린내, 카다베린 H₂N(CH₂)₅NH₂처럼 썩는 냄새가 난다. 사람의 코는 트라이메틸아민을 ppb 수준에서 맡는다.

구조와 질소 반전. 아민의 질소는 sp³에 가깝다. 결합 셋과 비공유 전자쌍 하나가 사면체 방향을 향해, 분자는 낮은 피라미드다(트라이메틸아민 C–N–C 108°). 질소에 서로 다른 세 기와 비공유쌍이 붙으면 질소가 입체 중심이 된다. 그런데 이런 아민의 거울상 이성질체는 분리할 수 없다. 피라미드가 우산처럼 뒤집히는 질소 반전(nitrogen inversion)이 상온에서 1초에 수억 번 일어나기 때문이다. 반전의 전이 상태에서 질소는 평면 sp²이고, 비공유쌍은 순수한 p 오비탈에 들어간다. 장벽은 암모니아 24 kJ/mol, 보통의 알킬아민 25–30 kJ/mol 정도다(문헌 대표값).

염기도와 짝산의 pKa

아민의 염기도는 짝산의 pKa로 비교한다. 이 값을 흔히 pKaH(pKa of the conjugate acid)라 부른다. 아민 B의 짝산 BH⁺가 약한 산일수록(pKaH가 클수록) B는 강한 염기다. 염기 해리 상수 pK_b로도 쓸 수 있지만, 25 °C 물에서 \(\mathrm{p}K_\mathrm{b} = 14.00 - \mathrm{p}K_\mathrm{aH}\)이므로 산과 염기를 한 사다리에 올려놓을 수 있는 pKaH가 편하다(2장).

알킬아민(pKaH 10–11). 알킬기는 유발 효과로 질소에 전자를 밀어 주고, 생긴 양전하를 분산시킨다. 그래서 메틸아민(10.6)은 암모니아(9.25)보다 염기성이 크다. 그런데 물에서는 다이메틸아민(10.7)에서 증가가 멈추고 트라이메틸아민(9.8)은 오히려 약하다. 기체 상태에서는 3차 > 2차 > 1차 > NH₃ 순서가 깨끗하게 나온다(양성자 친화도 949 > 930 > 899 > 854 kJ/mol). 물에서 순서가 흐트러지는 원인은 용매화(solvation)다. R₃NH⁺는 N–H가 하나뿐이라 물과 수소 결합 하나로만 안정화되고, RNH₃⁺는 셋으로 안정화된다. 유발 효과와 용매화가 반대로 작용하므로 알킬아민들의 pKaH는 모두 10–11 근처에 모인다.

아릴아민(pKaH 약 4.6). 아닐린의 비공유쌍은 벤젠 고리의 π계와 겹쳐 공명으로 퍼진다. 양성자를 받으면 이 공명 안정화를 잃는다. 그래서 아닐린은 사이클로헥실아민(10.6)보다 염기성이 약 10⁶배 작다. 고리의 치환기가 이 효과를 조절한다. 전자 주개 p-OCH₃는 염기도를 올리고(5.3), 전자 끌개 p-Cl(4.0), p-NO₂(1.0)는 내린다(문헌 대표값). p-나이트로아닐린은 비공유쌍이 나이트로기까지 공명으로 퍼진다.

아마이드(pKaH 약 −0.5). 아마이드의 질소 비공유쌍은 C=O와 공명해 거의 염기성이 없다. 강산에서 양성자는 질소가 아니라 산소에 붙는다. O-양성자화된 구조는 양전하가 공명으로 퍼지기 때문이다. 아마이드 결합(펩타이드 결합)이 평면이고 회전 장벽이 큰 것도 같은 공명 때문이다(18장).

헤테로 고리. 피리딘(pyridine)의 비공유쌍은 고리 평면에 놓인 sp² 오비탈에 있어 방향족 π계와 무관하다. 그래도 s 성질이 커서(33 %) 전자쌍이 핵에 가깝게 묶여 있으므로 pKaH 5.2로 알킬아민보다 훨씬 약하다. 같은 논리로 sp 질소인 나이트릴(아세토나이트릴 pKaH 약 −10)은 거의 염기가 아니다. 피롤(pyrrole)은 정반대다. 질소의 비공유쌍이 방향족 6전자 π계의 일부다(14장). 양성자를 받으면 방향족성이 깨지므로 피롤은 질소에서 거의 양성자화되지 않는다. 강산에서는 탄소(C2)에 양성자가 붙는다(pKaH 약 −3.8). 이미다졸(imidazole)에는 두 종류의 질소가 있다. 피롤형 N–H는 π계에 전자쌍을 내놓고, 피리딘형 N이 양성자를 받는다. 생긴 이미다졸륨은 양전하가 두 질소에 대칭으로 퍼져 안정하다(pKaH 7.0). 그래서 히스티딘의 이미다졸은 생체 pH 근처에서 양성자를 주고받는 효소의 촉매기다. 포화 고리 피페리딘(11.1)은 보통의 2차 알킬아민이다.

양성자화 분율, 산·염기 추출, 아미노산

아민이 얼마나 양성자화되어 있는지는 용액의 pH와 pKaH의 차이로 정해진다. 헨더슨–하셀바흐 식을 아민에 쓰면 다음과 같다.

아민 염과 추출. 아민은 염산과 반응해 암모늄 염(ammonium salt)이 된다. 염은 이온성이라 물에 잘 녹고 냄새가 없으며 잘 굳는다. 그래서 약은 흔히 염산염으로 판다(예: 염산 프로카인, 염산 메트포르민). 이 성질 덕분에 산·염기 추출(extraction)으로 아민을 중성 화합물이나 산에서 쉽게 떼어 낼 수 있다. 혼합물을 에터에 녹이고 묽은 HCl로 흔들면, 아민만 염이 되어 물층으로 옮겨 간다. 분리한 물층에 NaOH를 넣으면 아민이 중성으로 돌아와 다시 에터로 추출된다.

아미노산 맛보기. α-아미노산(α-amino acid)은 같은 탄소에 아미노기와 카복실기가 붙은 분자다. 카복실산(pKa 약 2.3)이 암모늄(pKa 약 9.6)보다 훨씬 강한 산이므로, 중성 근처에서 분자 안에서 양성자가 옮겨 간 쌍극성 이온(zwitterion)으로 있다. 그래서 아미노산은 녹는점이 높고(글라이신 233 °C에서 분해) 물에 잘 녹으며 유기 용매에는 안 녹는다. 양전하와 음전하가 같아 알짜 전하가 0인 pH를 등전점(isoelectric point, pI)이라 한다. 곁사슬에 이온화기가 없으면 \(\mathrm{pI} = (\mathrm{p}K_{a1} + \mathrm{p}K_{a2})/2\)다. 생체의 L-아미노산은 글라이신을 빼고 모두 키랄이며 대부분 (S) 배열이다. 아미노산이 아마이드(펩타이드) 결합으로 이어진 것이 단백질이다.

아민의 합성

직접 알킬화와 과알킬화. 암모니아나 아민은 좋은 친핵체라 할로젠화 알킬과 S_N2 반응을 한다(6장). 문제는 생성물이다. 생긴 1차 아민은 암모니아보다 친핵성이 오히려 크다(알킬기의 전자 주기). 그래서 남은 할로젠화 알킬을 먼저 차지해 2차, 3차 아민, 마지막에는 4차 암모늄 염까지 섞인 혼합물이 된다. 이것을 과알킬화(overalkylation)라 한다. 1차 아민을 깨끗이 얻으려면 암모니아를 아주 많이 넣거나, 질소가 한 번만 알킬화되도록 설계된 방법을 써야 한다.

가브리엘 합성. 가브리엘 합성(Gabriel synthesis)은 질소에 보호기 둘을 미리 붙여 알킬화가 한 번만 일어나게 한다. 프탈이미드의 N–H는 두 C=O 사이에 있어 산성이 크다(pKa 8.3). KOH로 만든 프탈이미드 음이온이 1차 할로젠화 알킬과 S_N2 반응을 하면 N-알킬프탈이미드가 된다. 이 질소는 비공유쌍이 두 카보닐과 공명해 더는 친핵성이 없으므로 과알킬화가 일어나지 않는다. 마지막으로 하이드라진(N₂H₄)이 두 카보닐을 차례로 공격하면 안정한 프탈하이드라자이드가 떨어지고 1차 아민이 풀려난다(잉–맨스키 방법). 2차·3차 할로젠화물은 S_N2가 느려 쓰기 어렵다.

환원성 아미노화. 가장 널리 쓰는 방법은 알데하이드나 케톤을 아민과 함께 환원제로 처리하는 환원성 아미노화(reductive amination)다. 아민이 카보닐에 첨가해 카비놀아민이 되고, 물이 빠져 이민(또는 이미늄 이온)이 된다(17장). 이 C=N을 그 자리에서 하이드라이드가 환원한다. 소듐 사이아노보로하이드라이드 NaBH₃CN이나 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 NaBH(OAc)₃는 약한 환원제라 pH 5–7에서 케톤은 거의 건드리지 않고 더 친전자적인 이미늄 이온만 환원한다. 암모니아를 쓰면 1차, 1차 아민을 쓰면 2차, 2차 아민을 쓰면 3차 아민이 생긴다. 질소에 붙는 탄소가 카보닐 탄소에서 오므로, 원하는 아민을 C–N 결합에서 자르면 필요한 카보닐 화합물과 아민이 보인다.

아마이드·나이트릴·아자이드·나이트로 화합물의 환원. 질소가 이미 붙은 작용기를 환원해도 아민이 된다. LiAlH₄는 아마이드의 C=O를 CH₂로 바꾼다. 하이드라이드가 카보닐에 첨가한 뒤, 산소가 알루미늄과 함께 떨어져 이미늄 이온이 되고, 두 번째 하이드라이드가 이를 환원한다. 아마이드는 카복실산과 아민에서 쉽게 만들 수 있으므로 ‘아실화 → 환원’은 과알킬화 없이 2차·3차 아민을 만드는 좋은 길이다.

나이트릴 환원은 사슬을 탄소 하나 늘리고(R–X → R–CN → R–CH₂NH₂), 아자이드 이온 N₃⁻는 한 번만 알킬화되므로 과알킬화가 없다(유기 아자이드는 폭발성이 있어 주의). 방향족 아민은 거의 모두 벤젠의 나이트로화(15장) 뒤 나이트로기 환원으로 만든다.

4차 암모늄 염과 호프만 제거

4차 암모늄 이온 R₄N⁺에는 비공유쌍이 없다. 그래서 염기도 친핵체도 아니고, pH와 상관없이 늘 양이온이다. 4차 암모늄 할로젠화물은 이온 결정이고, 긴 사슬 하나를 가진 것(세틸트라이메틸암모늄 브로마이드 등)은 양이온 계면 활성제·살균제다. 테트라뷰틸암모늄 염처럼 친유성 큰 양이온은 음이온(OH⁻, CN⁻, MnO₄⁻)을 짝으로 끌고 유기층으로 들어가 반응을 돕는 상 이동 촉매(phase-transfer catalyst)로 쓰인다. 4차 암모늄 수산화물 R₄N⁺OH⁻는 NaOH만큼 강한 염기이면서 금속 이온이 없다. 반도체의 TMAH가 바로 이것이다. 생체에서는 콜린(Me₃N⁺CH₂CH₂OH)이 아세틸콜린의 재료다.

호프만 제거. 아민의 NH₂는 매우 나쁜 이탈기다(NH₂⁻의 짝산 NH₃의 pKa 38). 그러나 CH₃I 과량으로 4차 암모늄 이온까지 메틸화하면(완전 메틸화(exhaustive methylation)) 중성 트라이메틸아민(짝산 pKa 9.8)이 떨어져 나갈 수 있다. 아이오딘화물을 산화은(Ag₂O)과 물로 처리해 수산화물로 바꾸고 가열하면 E2 제거가 일어나 알켄이 생긴다. 이것이 호프만 제거(Hofmann elimination)다. 생성물이 자이체프 규칙과 반대로 덜 치환된 알켄(호프만 생성물)이 주가 되는 것이 특징이다.

왜 덜 치환된 알켄일까? 이탈기 −N⁺(CH₃)₃는 크고 이탈 능력이 약하다. 그래서 E2 전이 상태에서 C–N 결합이 아직 덜 끊어진 채 C–H가 먼저 많이 끊어진다. 탄소 음이온 성격이 큰 전이 상태(E1cb 쪽)에서는 알켄의 안정성보다 β-H의 산성도와 접근성이 중요하다. 1차 탄소(CH₃)의 H는 더 산성이고 더 많으며 덜 가려져 있다. 게다가 부피 큰 N⁺(CH₃)₃와 안티 형태로 놓인 내부 CH₂의 H를 떼려면 메틸기와 가우시 충돌이 생긴다(7장). 결과적으로 sec-뷰틸트라이메틸암모늄 수산화물은 뷰트-1-엔 약 95 %를 준다. 같은 탄소 골격의 2-브로모뷰테인을 에톡사이드로 제거하면 뷰트-2-엔이 약 81 %다(교과서 대표값).

다이아조늄 염과 샌드마이어 반응

1차 아릴아민을 0–5 °C에서 아질산 소듐(NaNO₂)과 강산으로 처리하면 아렌다이아조늄 염(arenediazonium salt) ArN₂⁺X⁻가 생긴다. 이 반응을 다이아조화(diazotization)라 한다. 산 속에서 아질산 HONO가 양성자화되어 물을 잃으면 강한 친전자체 나이트로소늄 이온(nitrosonium ion, NO⁺)이 된다. 아민의 비공유쌍이 NO⁺를 공격해 N-나이트로소아민이 되고, 양성자 이동과 탈수를 거쳐 N≡N 삼중 결합이 생긴다.

N₂⁺는 최고의 이탈기다. 떨어지면 매우 안정한 N₂ 기체가 되기 때문이다. 알킬다이아조늄 이온은 0 °C에서도 곧바로 N₂를 잃고 탄소 양이온이 되어 알코올·알켄·재배열 생성물의 혼합물을 준다. 아렌다이아조늄 이온은 N≡N이 고리와 공액되어 있고 페닐 양이온이 매우 불안정하므로 차가운 수용액에서 수 시간 버틴다. 그러나 마른 다이아조늄 염은 충격에 폭발할 수 있어 분리하지 않고 바로 다음 반응에 쓴다(사불화붕산염 ArN₂⁺BF₄⁻은 예외적으로 안정하다).

치환 반응. 다이아조늄기는 거의 모든 치환기로 바꿀 수 있다. 방향족 친전자성 치환(15장)으로는 바로 넣을 수 없는 치환기나 위치를 만드는 것이 장점이다. 구리(I) 염을 쓰는 반응을 샌드마이어 반응(Sandmeyer reaction)이라 한다.

샌드마이어 반응은 이온 치환이 아니라 라디칼 반응이다(10장). Cu(I)이 다이아조늄에 전자 하나를 넘겨주면(단일 전자 이동) 아릴다이아젠일 라디칼이 N₂를 잃고 아릴 라디칼이 된다. 아릴 라디칼이 Cu(II)–X에서 X를 떼어 가면서 Cu(I)이 되살아난다.

아조 짝지음. 다이아조늄 이온의 말단 질소는 약한 친전자체라 페놀레이트나 N,N-다이메틸아닐린처럼 전자가 풍부한 고리만 공격한다. 보통 파라 자리에서 친전자성 방향족 치환이 일어나 Ar–N=N–Ar′ 아조 화합물이 된다. 긴 공액계가 가시광을 흡수해(13장) 노랑·주황·빨강 염료가 된다. 메틸 오렌지 같은 pH 지시약도 아조 염료다.

반도체 공정의 아민: 현상액, AMC, 켄처

반도체 노광 공정의 화학 증폭형 감광막(chemically amplified resist, CAR)은 산 하나가 수백 번 반응을 일으키는 촉매 원리로 감도를 높였다(23장). 빛을 받은 광산 발생제(photoacid generator, PAG)가 강산 H⁺를 만들고, 노광 후 굽기(PEB) 동안 H⁺가 고분자의 tert-뷰톡시카보닐(t-Boc)·아세탈 같은 보호기를 떼어 낸다. 보호기가 떨어진 페놀·카복실산은 TMAH 현상액(pH 13.4)에서 이온화되어 녹는다. 이 화학의 모든 단계가 산·염기 반응이므로, 아민은 이 공정에서 세 얼굴을 가진다. 현상액(4차 암모늄 수산화물), 오염원(공기 중 아민), 그리고 일부러 넣는 첨가제(켄처)다.

공기 중 아민 오염과 T-top. 1990년대 초 KrF(248 nm) CAR를 처음 양산에 쓸 때, 노광과 PEB 사이에 웨이퍼를 몇십 분만 두어도 패턴 윗부분이 녹지 않아 T자 모양 단면(T-top)이 생기는 문제가 나타났다. 원인은 클린룸 공기 속 수–수십 ppb의 염기, 즉 암모니아(HMDS 부산물, 사람, 콘크리트·도료), NMP 분해물, 아민계 스트리퍼 증기였다. 염기 분자가 감광막 표면에 흡착해 확산하면서 표면 근처의 H⁺를 중화한다. 산이 없는 표면층은 PEB에서 보호기가 안 떨어져 현상에서 녹지 않는 껍질로 남는다. 공기 중 분자성 오염(AMC(airborne molecular contamination)) 가운데 염기 계열을 MB(molecular base)라 부른다.

켄처: 일부러 넣는 염기. 역설적으로 감광막에는 처음부터 아민을 조금 넣는다. 이것을 켄처(quencher)라 한다. 트라이옥틸아민, 트라이에탄올아민 같은 3차 아민이나 염기성 광분해 켄처(빛을 받으면 염기성을 잃는 술포늄 염)를 PAG의 5–30 mol % 정도 넣는다. 켄처는 세 가지 일을 한다. 첫째, 노광이 약하게 닿은 가장자리의 적은 산을 먼저 중화해 산 분포의 꼬리를 잘라 낸다. 그래서 잠상(latent image)의 경계가 가팔라지고 선 가장자리 거칠기(LER(line edge roughness))가 줄어든다. 둘째, 산이 PEB 동안 비노광부로 확산해 들어가는 것을 막는다. 셋째, 공기 중 아민에 대한 완충 역할로 감광막을 덜 민감하게 만든다. 대가는 감도다. 켄처가 먹는 만큼 산을 더 만들어야 하므로 노광량이 늘어난다. EUV에서는 광자 수가 적어 이 감도–해상도–거칠기의 맞바꿈(RLS 삼각관계)이 가장 큰 숙제다.